肥胖已经是世界范围内的流行性疾病，中国也不例外。《柳叶刀》的最新论文表明，截止到2022年，全世界肥胖人群已经超过10亿。

在2016年的全球肥胖版图上，中国的肥胖率排名为141，位于全球倒数。但从增长速度上来看，中国已经与西方国家“旗鼓相当”。

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肥胖已成全球共同面临的一大挑战，几乎每两名成年人中就有一名超重或肥胖。与之相对的是，人们对肥胖的认知普遍不足，绝大多数人仍将其视作外观问题而非慢性疾病。随着社会经济发展和生活方式改变，肥胖问题还在持续恶化，给个人健康和公共卫生带来的负担也日益沉重。

当一个人体重超重或肥胖，身体许多指标容易亮起红灯——膝关节承压过重，走路会感到疼痛；过多的脂肪压迫心脏和肺部，会感觉喘不上气；晚上睡觉打呼噜，甚至呼吸暂停，把自己憋醒；肥胖影响人体的方方面面，骨骼、肌肉、心脑血管无一例外。此外，肥胖与机体的慢性炎症、胰岛素抵抗等密切相关。然而，肥胖期间炎症的起源在很大程度上是未知的。

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2023年6月，浙江大学蔡志坚、王建莉和杨菲课题组于 Cell Metabolism 在线发表题为“UBE2M-mediated neddylation of TRIM21 regulates obesity-induced inflammation and metabolic disorders”的研究论文，发现了拟素化 E2 结合酶 UBE2M 通过诱导底物 TRIM21 发生拟素化修饰，进而调控了肥胖过程中机体的慢性炎症反应和相关的代谢紊乱。

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研究人员发现 UBE2M 对巨噬细胞介导的肥胖相关炎症至关重要。在肥胖的发展过程中，特定的环境比如缺氧会导致 HIF-1α 的积累，从而促进 IL-1β 的产生。与此同时，巨噬细胞的 UBE2M 通过诱导 E3 泛素连接酶 TRIM21 的拟素化修饰增强其与底物蛋白 VHL 的结合，促进 VHL 的泛素化降解。随后，VHL 介导的 HIF-1α 泛素化降解被抑制，进一步加重了 HIF-1α 的累积并促进了下游 Il1b 的转录和后续的炎症反应，最终通过抑制脂肪酸氧化（Fatty acid oxidation, FAO）和胰岛素受体底物1（Insulin receptor substrate 1, IRS-1）的表达恶化肥胖和相关的代谢紊乱。此外，肥胖也会诱导 UBE2M 表达上调，形成一个正反馈恶性循环不断加重肥胖和代谢紊乱。

在这个过程中，TRIM21 作为关键分子参与了 UBE2M 对下游 IL-1β 介导的慢性炎症的调控，表明 TRIM21 是干预肥胖相关炎症的理想靶点。为了靶向 TRIM21 进行转化应用，研究人员将 TRIM21 的反义寡核苷酸链（Antisense oligonucleotides, ASOs）装载于红细胞来源的胞外囊泡（Red blood cell-derived extracellular vesicles, RBC-EVs），制备成 RBC-EVs/Trim21-ASOs。给小鼠体内回输 RBC-EVs/Trim21-ASOs 可以靶向沉默肝脏和脂肪巨噬细胞的  TRIM21，减少下游 IL-1β 诱导的炎症和代谢紊乱，最终达到缓解肥胖的效果。

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该研究成果表明，巨噬细胞 UBE2M 介导的 TRIM21 拟素化修饰在肥胖相关炎症的发生过程中具有重要作用，并概念验证了 TRIM21 是治疗肥胖和相关代谢疾病的有效靶点，具备较高的应用前景。